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【18類重點(diǎn)監(jiān)管危險(xiǎn)反應(yīng)】之五 – 氟化反應(yīng)

更新時(shí)間:2020-02-19      點(diǎn)擊次數(shù):6970

氟是迄今為止所有元素中電負(fù)性zui強(qiáng)的元素。氟原子具有很強(qiáng)的生理活性,含氟化合物都具有*的物理化學(xué)特性,廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥、染料、新材料等領(lǐng)域。含氟化合物及中間體是精細(xì)化工產(chǎn)品的重要組成部分,是當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)中增長zui為迅速,附加值zui高的細(xì)分領(lǐng)域。含氟中間體是國內(nèi)外重點(diǎn)開發(fā)的三藥(醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥)與新材料重大科技及產(chǎn)業(yè)化工程的關(guān)鍵,是我國化工發(fā)展的戰(zhàn)略重點(diǎn)之一。

發(fā)達(dá)國家在氟精細(xì)品、利用氟單體開發(fā)下游產(chǎn)品等方面繼續(xù)保持優(yōu)勢地位。在新創(chuàng)制的農(nóng)藥中,含氟芳環(huán),含氟雜環(huán)化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占優(yōu)勢,是現(xiàn)代農(nóng)藥的開發(fā)方向。

在含氟醫(yī)藥方面,含氟基團(tuán)的引入已成為新藥設(shè)計(jì)的重要手段。2018年美國FDA批準(zhǔn)的38種小分子藥物中,18種為含氟藥物。含氟精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)是我國氟化工行業(yè)中增長zui快、附加值zui高的細(xì)分領(lǐng)域。

用氟氣 (F2) 直接氟化是,的氟化工藝,但是直接氟化存在諸多難題:

  1. 放熱劇烈,通常需要在低溫(-20~0℃)下進(jìn)行
  2.  氟氣與原料之間氣液傳質(zhì)困難
  3.  直接氟化往往選擇性差,易生成多氟化副產(chǎn)
  4.  放大效應(yīng)明顯,項(xiàng)目開發(fā)周期長,研發(fā)投入高
  5.  對設(shè)備嚴(yán)重腐蝕
  6.  安全和環(huán)保問題

“中國氟化工行業(yè)十三五發(fā)展規(guī)劃”:結(jié)合微反應(yīng)器技術(shù)來進(jìn)入下一個(gè)產(chǎn)業(yè)革命和升級的新時(shí)代

微反應(yīng)器作為新興工藝技術(shù),其具備的傳質(zhì)傳熱效率高,返混幾率小以及能更好的控制反應(yīng)溫度和停留時(shí)間等優(yōu)點(diǎn),在復(fù)雜氧化、特種氟化等劇烈反應(yīng)方面具備傳統(tǒng)反應(yīng)器不具備的優(yōu)勢。

康寧微通道反應(yīng)器采用模塊化結(jié)構(gòu):*“三明治”多層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)集“混合/反應(yīng)”和“換熱”于一體,精準(zhǔn)控制流體流動(dòng)分布,極大地提升了單位物料的反應(yīng)換熱面積(1000倍)。專li的“心型”通道結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),高度強(qiáng)化非均相混合系列,提高混合/傳質(zhì)效率 (100 倍)??祵幰钥蛻粜枨鬄閷?dǎo)向,提供從入門教學(xué)、工藝研發(fā) –到工業(yè)化生產(chǎn)全周期解決方案。

下面介紹氟化反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用案例:

案例一:1,3-二羰基化合物連續(xù)直接氟化

轉(zhuǎn)化C-H到C-F鍵,是一個(gè)強(qiáng)放熱反應(yīng)(-430.5kJ/mol),傳統(tǒng)間歇釜需要控制低溫(-20 – 0℃,難于放大中試或生產(chǎn)。利用康寧碳化硅反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)100%轉(zhuǎn)化,反應(yīng)溫度微(5-20℃)。實(shí)現(xiàn)1,3-二羰基化合物連續(xù)直接氟化,發(fā)揮了AFR高效換熱和傳質(zhì)優(yōu)勢。

案例二、烷烴全氟化

與傳統(tǒng)反應(yīng)器反應(yīng)結(jié)果相比,反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率得到大幅度提高,反應(yīng)原料尤其類似于氟氣這樣的危險(xiǎn)原料的利用基本可以*被轉(zhuǎn)化??梢蕴岣叻磻?yīng)的經(jīng)濟(jì)性和安全性,減少三廢。烷基氟氣氟化項(xiàng)目,平推流,解決了傳統(tǒng)間歇釜工藝產(chǎn)品選擇性問題。

參考:2015年康寧反應(yīng)器客戶技術(shù)交流會客戶報(bào)告

案例三、氟代碳酸乙烯酯的合成

釜式為兩步反應(yīng),效率低,總收率為62.2%

參考文獻(xiàn):姚貴 等,《精細(xì)化工》, 2012, 29, 394-397

利用康寧反應(yīng)器氟氣直接氟化,轉(zhuǎn)化率>95%,收率>90%。解決了傳質(zhì)、換熱和安全性問題。

參考:專liCN201711330777.4

案例四、氟胞嘧啶合成

反應(yīng)結(jié)果對比:

利用康寧反應(yīng)器優(yōu)勢:

1) 一步合成;

2) 連續(xù)流工藝

3) 收率高,下游純化簡單;

4) API含量高

5) 可以無縫放大

參考文獻(xiàn):Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 273276

案例五、連續(xù)流合成二氟甲基氨基酸

三氟甲烷工業(yè)上合成一氯二氟甲烷的主要副產(chǎn)物,每年的產(chǎn)量約為2.0-2.5萬噸。三氟甲烷引起溫室效應(yīng)的能力比二氧化碳高出1.5萬倍以上,根據(jù)京都議定書的約定,三氟甲烷不可直接排入到大氣中,但三氟甲烷的低反應(yīng)活性使其很難被回收利用。針對這一難題,澳大利亞Graz大學(xué)Kappe課題組的Manuel Köckinger等人對這個(gè)課題進(jìn)行了一系列的研究,該研究成果發(fā)表在了Green Chemistry上(Green Chem, 2018, 20, 108-112)。

Manuel Köckinger等人利用目前在多種藥物穩(wěn)定生產(chǎn)中有著重要影響力的連續(xù)流技術(shù)。以氣-液反應(yīng)為例,連續(xù)流技術(shù)的一個(gè)優(yōu)勢是:在高壓下,氣-液的快速混合極大地加強(qiáng)了傳質(zhì)效率。而且,通過氣體質(zhì)量流量計(jì)的精準(zhǔn)控制,氣-液混合的比例可以得到精準(zhǔn)的控制。

Manuel Köckinger等人首先以二苯基乙酸甲酯位為初始優(yōu)化底物進(jìn)行實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)流程圖和結(jié)果如下Table 2所示:

使用兩臺柱塞泵分別將底物和LiHMDS/THF泵入體積為2mL、溫度為-40℃ 盤管中反應(yīng)4 min,隨后與2.5 equiv. 三氟甲烷氣體一起進(jìn)入體積為6mL溫度為-15~40℃ 的盤管反應(yīng)12min,然后流入體積為2mL、溫度為25℃的盤管中保留4min,后經(jīng)過背壓閥進(jìn)入接收瓶中。從結(jié)果中可以明顯的看出,在低溫和高壓下,轉(zhuǎn)化率和選擇性均超過90%。

該方法成功地用于Cα-二氟甲基氨基酸的合成上。二氟甲基鳥氨酸是非常重要的一種氨基酸,作為世界衛(wèi)生組織基本藥物清單中的一種,主要用來治療昏睡病和與AIDS有關(guān)的卡氏肺孢子蟲肺炎。該連續(xù)流工藝可以非常容易地進(jìn)行放大。

其他案例:

微通道收率達(dá)到78%,高于Batch收率(R.D. Chambers, Lab Chip,2001,1,132);

微通道收率達(dá)到75%,而Batch收率為37%(US6747178);

微通道收率達(dá)到80%以上,而Batch收率為70%(US6747178);

結(jié)束語:

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