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一個多步連續(xù)合成原料藥的成功申報

更新時間:2020-04-10      點擊次數(shù):3226

Malcolm B. Berry博士根據(jù)他多年從事連續(xù)流技術(shù)的經(jīng)驗,于2020324日在American Pharmaceutical Review發(fā)表文章總結(jié)他在GSK領(lǐng)導(dǎo)的*1個API多級連續(xù)制造平臺的體會。今天就給大家介紹這篇文章。

 

關(guān)于作者:

Malcolm B.Berry 1993年畢業(yè)于帝國理工學(xué)院,獲博士學(xué)位。制藥行業(yè)28年的工作經(jīng)驗。在GSK工作了26年,從事工藝研發(fā)和工藝轉(zhuǎn)化。

GSK工作期間,他一直致力于開發(fā)新的化學(xué)品和新藥分子的合成新工藝。他有著研發(fā)試驗工廠的經(jīng)驗,并領(lǐng)導(dǎo)從研發(fā)到制造的新工藝和連續(xù)工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。在離開葛蘭素史克之前,Malcolm被認(rèn)為是一位杰出的領(lǐng)導(dǎo)zhe,曾獲得過一項著名的研發(fā)領(lǐng)導(dǎo)力獎。

Malcolm職業(yè)生涯的亮點是在GSK成功領(lǐng)導(dǎo)了一個由50多人組成的大型多功能矩陣團隊,跨越研發(fā)和多個制造地點,將GSK現(xiàn)有丙酸氟替卡松(FP)產(chǎn)品從釜式生產(chǎn)過程重新開發(fā)為連續(xù)生產(chǎn)過程。

這是GSK生產(chǎn)API的第1多級連續(xù)過程。工廠模塊于2015年在新加坡安裝,2016年調(diào)試,2017年驗證。新工藝分別于2018年第3和第4季度提交給歐洲和美國的監(jiān)管機構(gòu)。這是監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的第1個多級連續(xù)原料藥工藝。

 

革命:近幾十年來,制藥行業(yè)新藥生產(chǎn)的審批重點正在經(jīng)歷一個革命性的轉(zhuǎn)變。由以終產(chǎn)品測試的質(zhì)量控制模式,正在向以制藥過程參數(shù)控制模式轉(zhuǎn)變。只要確保guo程參數(shù)被控制在規(guī)定的范圍內(nèi)即可保證藥品的高質(zhì)量以及質(zhì)量一致性。

 

質(zhì)量源于設(shè)計:QbD這種思維方式上的改變被稱為質(zhì)量源于設(shè)計或QbD;這是概念在工程行業(yè)已經(jīng)早有建樹,并且也證明了大多數(shù)質(zhì)量問題都是由于設(shè)計不好的過程而引起的。QbD已在許多行業(yè)被證明是有效的,并在汽車行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。

QbD的一個核心部分是設(shè)計空間的概念;人類用藥技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會(簡稱ICH)將其定義為 “輸入變量(比如材料屬性)和過程工藝參數(shù)的多維組合和相互作用以確保質(zhì)量” ,見ICHQ8.1指南。

 

連續(xù)加工與QbD

制藥行業(yè)試圖弄清楚這一變化對他們以及他們的工作方式意味著什么,它激發(fā)了人們對使用新的制造工藝和過程分析技術(shù)(PAT)的興趣。這表明,人們越來越希望轉(zhuǎn)向一種新的質(zhì)量模式,即實時控制質(zhì)量。在我看來,連續(xù)工藝是融合QbD的理想的技術(shù)和工藝伙伴。

1為近批準(zhǔn)的多步合成工藝生產(chǎn)原料藥丙酸氟替卡松的連續(xù)生產(chǎn)裝置

連續(xù)地運行一個工藝過程意味著每一個單元操作都在不同的設(shè)備中運行,每個設(shè)備都可為各自的目標(biāo)而專門設(shè)計。每一個連續(xù)的單元操作都按照一組專門設(shè)計的參數(shù)進行運行。在化學(xué)反應(yīng)為例,連續(xù)反應(yīng)器為每個分子提供一個穩(wěn)定的環(huán)境,具有一致的混合、加熱和反應(yīng)時間。這種情況被稱為穩(wěn)定狀態(tài),所有工藝參數(shù)都處于受控和穩(wěn)定狀態(tài);這在FDA的連續(xù)制造指南中被進一步定義為“控制狀態(tài)”。

 

連續(xù)與批次操作

與連續(xù)工藝技術(shù)相比,間歇釜在過去的100多年里沒有太大的發(fā)展;它仍然是一個帶有加熱或冷卻功能的攪拌罐。然而,間歇釜有許多優(yōu)點,因為它是一種通用設(shè)備,是各行各業(yè)的“萬金油”。間隙釜可用于溶解起始化工原料、用于進行反應(yīng)化學(xué)、用于反應(yīng)淬火、用于進行液相-液相分離、用于進行蒸餾、結(jié)晶的釜。然而,一個用途多樣的釜,不可能在所有的單元操作中都表現(xiàn)杰出。

間歇釜工藝是以動態(tài)方式運行;溫度分布通常在整個過程中變化,混合特性隨著物料填充程度的變化或攪拌器轉(zhuǎn)速的升高或降低而變化。以這種動態(tài)方式操作大型反應(yīng)器釜(>10000升容積)不能像小反應(yīng)器釜(<1升容積)一樣將反應(yīng)條件控制在穩(wěn)定的范圍。

 

實施的障礙:考慮到連續(xù)工藝的諸多優(yōu)勢,為什么我們的行業(yè)對其的接受如此緩慢?原因是復(fù)雜的;除了在該行業(yè)有過多的傳統(tǒng)設(shè)備資產(chǎn)正在折舊的情況下投資新工廠增加成本外,對使用新的、未經(jīng)驗證的制造技術(shù)生產(chǎn)潛在新分子藥品的興趣就不高了。

根據(jù)我的經(jīng)驗,把權(quán)力僅僅用在一個技術(shù)概念的成功驗證,還不足以推動新技術(shù)的采用。新技術(shù)的實施之路需要領(lǐng)導(dǎo)力和清晰的愿景,以使您的公司做好變革的準(zhǔn)備。千萬別低估了要影響你公司大部分群體所需的努力,否則,只會延長新技術(shù)采用所需的時間,并讓新技術(shù)的采用阻力重重。

 

監(jiān)管風(fēng)險:制藥行業(yè)面臨著諸多不確定的風(fēng)險,所以在采納新想法時非常謹(jǐn)慎。我們花了很多時間來分析風(fēng)險所在以及如何分散,而不是想辦法加快連續(xù)流工藝的采用。201912月,我們之前提交的多步連續(xù)工藝制程,得到了兩大監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)。請放心,盡管仍有許多進展要取得,但在實施方面沒有額外的監(jiān)管障礙。

當(dāng)前的QbD框架和ICH指南在設(shè)計和實施API的連續(xù)制造過程時仍然適用。當(dāng)前和即將發(fā)布的API、藥品和生物制品的連續(xù)制造指南3有助于進一步定義期望值并鼓勵更多提交申報。

20年前,我開始了自己的API多步連續(xù)制造之旅。作為一家大型制藥公司原料藥流動化學(xué)組的組長,我參與了一個多用途試驗工廠的設(shè)計和調(diào)試,該工廠是為我和我的小組開發(fā)的原料藥連續(xù)工藝示范平臺而創(chuàng)建的。在8年的時間里,我們開發(fā)并成功地向我們選擇的每一個新的化學(xué)物或NCE證實了很多多步連續(xù)合成工藝的可行性。然而,由于在早期階段的項目的高度變數(shù),這些NCE沒有一個成為終產(chǎn)品,因此沒有能夠進入生產(chǎn)工廠實施。

雖然連續(xù)制造能夠使難合成的化學(xué)過程實現(xiàn)放大,加快臨床試驗速度,但真正的機會還在于制造業(yè)。為此,我要說的是,連續(xù)制造代表了制造業(yè)模式轉(zhuǎn)變的新天地,而不僅僅只是另一個研發(fā)工具;稍后將對此進行詳細(xì)介紹!

為了在生產(chǎn)部門中獲得實實在在的利益,我選擇重新開發(fā)一個現(xiàn)有的產(chǎn)品的制程,改變原有的間隙批操作工藝成為連續(xù)制造工藝;和外部監(jiān)管部門進行不斷的溝通是這個項目計劃的重要部分。

 

與外部監(jiān)管溝通:20139月,作為新技術(shù)匯報會的一部分,我在FDA總部給一群高級別領(lǐng)導(dǎo)作了匯報。到了2015年,這個工藝過程基本上開發(fā)好了,我們在9月份與歐洲醫(yī)療機構(gòu)(EMA)的PAT小組,在12月與FDA的新興技術(shù)小組進行了交流。在此期間,工廠(見圖1)的設(shè)備安裝、調(diào)試和運行已經(jīng)開始了。

團隊和我開了幾次具有里程碑意義的會議;我們邀請FDAETT20168月到生產(chǎn)現(xiàn)場進行為期5天的運營前考察。20173月,我們與PMDA代表舉行了一次為期4天的類似會議。我們也邀請了EMA PAT團隊到生產(chǎn)現(xiàn)場進行類似的運行前考察,但由于預(yù)算限制,他們遺憾地未能夠接受我們的邀請。

回顧過去,我現(xiàn)在清楚地看到,預(yù)先交流的一個大的好處是促進內(nèi)部意見協(xié)調(diào);和監(jiān)管機構(gòu)定好一個日子確實可以集中公司各部門的注意力,促使公司內(nèi)部在和監(jiān)管部門見面前就做好充分準(zhǔn)備。在監(jiān)管會議上進行了許多有用的討論,在申報前的與監(jiān)管的預(yù)先交流中已經(jīng)反映這些背景。

其中一個例子是PAT的使用及其在控制策略中的作用。值得花一點時間來討論,以充分了解這些問題的根源。這是該公司整個制造事業(yè)部的第1個多步連續(xù)工藝制造。出于這個原因,很自然的,我們就將在研發(fā)中使用的同樣的一套PAT工具用到了制造生產(chǎn)平臺上。因此,有助于促進技術(shù)轉(zhuǎn)讓的順利進行,使制造結(jié)果與早期的研發(fā)數(shù)據(jù)更好地比較。然而,這里出了問題;從傳統(tǒng)的PAT設(shè)備(在線HPLC和電導(dǎo)率探針)采集的數(shù)據(jù)僅用于比較目的或僅供信息參考。我們的控制策略和設(shè)計空間是在質(zhì)量管理體系的指導(dǎo)下,基于輸入的材料屬性(指標(biāo))、連續(xù)化學(xué)過程和API釜式淬滅的控制參數(shù)的多元組合、結(jié)合所有常規(guī)cGMP控制??刂撇呗圆⒉皇?/span>PAT儀器收集的數(shù)據(jù)的影響。因此,PAT的作用在整個監(jiān)管審查過程中都受到了挑戰(zhàn),因為在制造環(huán)境中PAT的存在不能僅用于信息的收取。

在這個例子中,我會建議Coriolis質(zhì)量流量計和許多溫度計探頭可以被視為真正的PAT工具;它們從根本上測量過程參數(shù),并向控制系統(tǒng)提供輸入,促使將參數(shù)保持在設(shè)計范圍內(nèi)。

其余的監(jiān)管問題,無論是事前還是事后,基本上都是和操作有關(guān)的,以確保通常的檢查、調(diào)整措施到位。舉例來說,該工藝使用兩個分流至廢物閥(DTW),如果工藝參數(shù)值超過設(shè)計范圍,則觸發(fā)該閥。在工藝過程波動情況下,閥門不會自動打開;相反,會根據(jù)工藝序列的停留時間分布(RTD)啟動計時器。

當(dāng)定時器到期時,控制系統(tǒng)在過程擾動中產(chǎn)生的物料到達之前打開DTW閥。因此,收集罐中的材料質(zhì)量得以保持,并將轉(zhuǎn)移到廢物中的材料量降至低。為了進一步解釋這些操作的背景,要求提供額外的數(shù)據(jù),以解釋反應(yīng)器機組的特性,以及如何使用RTD計時來觸發(fā)廢水閥的分流。

這些檔案材料于2018年底提交給FDAEDQM,并于201912月獲得兩家機構(gòu)的批準(zhǔn)。FDA批準(zhǔn)了這一工藝制程,而沒有進行預(yù)批準(zhǔn)檢查;人們也許問為什么,但是,預(yù)申請過程中交流的程度和質(zhì)量可能是一個促成因素。

 

下一步:既然一個多步合成的原料藥連續(xù)生產(chǎn)申請已經(jīng)在制藥行業(yè)內(nèi)獲得批準(zhǔn),那么有必要再次思考為什么變革的步伐如此緩慢。我有幸與這個行業(yè)的許多主要參與者合作。

從我的角度來看,大多數(shù)公司都希望自己的研發(fā)部門能起到帶頭作用,并選擇在哪里、在什么時間節(jié)點、以及如何將新技術(shù)應(yīng)用到新車間的新合成路線中。雖然研發(fā)部門選擇*路線和評估合適的技術(shù)是值得做的,但是,由于研發(fā)項目的關(guān)停,這種做法不會在原料藥行業(yè)內(nèi)帶來任何顯著的推進速度。

我們接受連續(xù)流工廠比相對的傳統(tǒng)間歇工藝工廠建造成本更低、占地面積更小、能耗更低,但是,這將對患者有什么好處?大多數(shù)大公司在內(nèi)部都考慮過藥品質(zhì)量事故的代價。從批操作工藝到連續(xù)制造工藝改變給制造過程提供了精準(zhǔn)的工藝控制和實時質(zhì)量管理能力,這是1個“跳躍性”提升。實現(xiàn)這一目標(biāo)需要一個由制造業(yè)驅(qū)動而非研發(fā)驅(qū)動的戰(zhàn)略。也許,對原料藥制造商來說,一個現(xiàn)實的第1步,是將現(xiàn)有生產(chǎn)中有雜質(zhì)麻煩的步驟,重新開發(fā),實現(xiàn)連續(xù)工藝過程。

B.Berry博士在制藥行業(yè)工作了28年,26年的職業(yè)生涯都是在API工藝開發(fā)方面度過的。在過去的二十年里,他一直致力于API的連續(xù)處理。他近創(chuàng)辦了自己的公司MB Chemistry Consulting Ltd,在設(shè)計和實施連續(xù)處理方面擔(dān)任獨立顧問。

 

本文中表達的所有觀點都是作者的,是作者在整個行業(yè)工作經(jīng)驗的總結(jié),并不代表前雇主。

 

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