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康寧新案例 |可烯醇化酮α-羥胺化連續(xù)流合成工藝之一

更新時間:2021-06-02      點擊次數(shù):2542

康寧新案例 |可烯醇化酮α-羥胺化連續(xù)流合成工藝之一

 

氮是生物體中含量第四的排名元素,普遍存在于蛋白、多肽和神經(jīng)傳遞介質的生物分子中。在含氮有機化合物中,β-氨基醇和α-氨基酮(下圖)廣泛應用于活性藥物成分(API)的分子骨架。

 

構建碳氮鍵的過程包括常規(guī)的親核胺化和極性轉換的親電胺化。在各類親電胺化試劑中,亞硝基衍生物主要應用于氮雜Diels-Alder反應和N-亞硝基Aldol縮合反應。而在亞硝基衍生物中,α-氯亞硝衍生物(例如1--1-亞硝基環(huán)戊烷 1a 1--1d-亞硝基環(huán)己烷 1b)的使用效率高、碳骨架易于解離并且可以避免繁瑣冗長的后處理方案,反應機理如下圖所示:

 

 

間歇釜工藝中1--1-亞硝基環(huán)戊烷 1a的大規(guī)模批量應用需要-78℃的低溫條件,其毒性較高、不穩(wěn)定且易爆。隨著現(xiàn)代化工?;窇帽O(jiān)管日益嚴格,在間歇釜條件下 ,具有高活性和潛在危險性的化學品的使用也已逐漸受限。

而連續(xù)流條件下,?;吩划a(chǎn)生、原位消耗的模型有效減輕了處理和儲存?;返陌踩珕栴},為高活性中間體的開發(fā)與使用提供了可靠的解決方案。

接下來小編將分兩篇內(nèi)容為大家介紹最近由著名連續(xù)流專家Jean-Christophe M. Monbaliu 帶領的團隊Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康寧多功能微通道反應器G1,取得的最新成果,聯(lián)合發(fā)表在Green Chemistry雜志上。

該研究中α-氯亞硝基衍生物*的反應特性通過開發(fā)集成模塊化、可放大的連續(xù)流工藝并進行各種可烯醇化酮的α-羥胺化反應過程得到充分的展現(xiàn)(下圖)。

 

3.在連續(xù)流反應條件下,氯亞硝基衍生物(如1a)與一級、二級和三級烯醇化底物反應。

 

α-氯亞硝基衍生物的原位制備

一、α-氯亞硝基衍生物的原位制備原理與流程

流動化學反應條件下物料得到迅速充分的混合反應*,有助于緩和α-氯亞硝基衍生物的高活性、高毒性對工藝過程帶來的影響。

α-氯亞硝基衍生物的原位制備過程主要在以下兩個串聯(lián)的發(fā)生器中得以實現(xiàn):

 

4. a)發(fā)生器I 有機強氧化劑次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)的制備

 

 

5.b)發(fā)生器II,肟與發(fā)生器I產(chǎn)生的次氯酸叔丁酯反應制備α-氯亞硝基衍生物

 

二、α-氯亞硝基衍生物的原位制備實驗

首先在1/16英寸PFA管線中分別以21℃,5 min10℃,5 min的反應條件制備次氯酸叔丁酯(發(fā)生器I)和α-氯亞硝基衍生物(發(fā)生器II)。由于1a1b化學性質不穩(wěn)定,具有刺激性氣味在加熱或紫外線照射下分解。實驗過程中采取避光措施,最后通過在線IR分光計在5巴負壓下實時監(jiān)測。結果顯示成功實現(xiàn)1a1b的制備。

研究者接下來進行了放大實驗,將兩步反應放大至康寧G1反應器,反應條件分別優(yōu)化為25℃,36 s10℃,18 s。在康寧G1反應器中制備α-氯亞硝基衍生物(發(fā)生器II),由于玻璃模塊的視窗效果,可以很清晰地觀察到特征反應現(xiàn)象,隨著次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反應,反應液立即呈現(xiàn)為α-氯亞硝基衍生物所具有的特征性藍色(下圖)。

 

6. G1反應器制備α-氯亞硝基衍生物

階段實驗結果討論

本實驗通過連續(xù)流工藝實現(xiàn)了原位制備或生產(chǎn)α-氯亞硝基衍生物。

應用康寧反應器可實現(xiàn)放大生產(chǎn)且反應速度提高,康寧反應器高效的傳熱、傳質特點可以實現(xiàn)原位規(guī)?;a(chǎn),同時原位使用的工藝,有效降低具有毒性和潛在爆炸風險的化合物對環(huán)境的不利影響。

連續(xù)流反應單元與在線分析的集成既可以實時監(jiān)控反應物變化又可以降低取樣操作風險

下一篇文章我們將為您繼續(xù)介紹這項綠色安全工藝后續(xù)及擴展研究!敬請期待!

Reference

Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy,Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ,Green Chem., 2021, 23,2336

 

 

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