99久久蜜av毛片毛片正在,特大bbwbbwbbw高潮,精品一线二线三线精华液,亚洲成av人片一区二区密柚

聯(lián)系電話 4008121766

當前位置:首頁  >  技術文章  >  著名藥企新成果:抗腫瘤藥連續(xù)合成、分離和分析!

著名藥企新成果:抗腫瘤藥連續(xù)合成、分離和分析!

更新時間:2022-05-19      點擊次數(shù):2106

 

 

背景介紹

近期,阿斯利康公司藥物研發(fā)部門的Eleonora等人對抗腫瘤藥AZD4635的合成工藝進行了優(yōu)化,通過引入連續(xù)流氧化以及在線氣液分離和在線監(jiān)控技術,完成了該原料藥的合成。

 

連續(xù)流技術的引入,將工藝從傳統(tǒng)的5步反應縮短為3步,總收率提高了4個百分點。


其中亮點多多,請隨小編一起了解一下他們的研究細節(jié)吧!

 

現(xiàn)有的工藝合成AZD4635需要5步反應,雖然實現(xiàn)了6.5kgAPI的合成,但是該工藝步驟繁瑣,且需要使用Pd、Ir等貴金屬催化劑。

 

圖片

圖1. 3步合成新工藝與現(xiàn)有5步合成工藝對比

 

新工藝只需三步即可得到最終產(chǎn)物。且使用價廉物美的氧氣作為氧化劑,大大節(jié)省了原材料成本。

 

氧氣是一類十分清潔的氧化劑,廉價易得,且反應不產(chǎn)生副產(chǎn)物。

 

然而,氧氣也是一類助燃劑,在間歇釜條件下,極易因為靜電或者局部過溫,發(fā)生燃燒甚至爆炸等事故。所以化工行業(yè)有“寧做十個還原,不做一個氧化”的說法。


連續(xù)流技術的應用,可以通過技術手段及時消除靜電并精確控制溫度,從而極大降低反應失控風險。

具體研究內(nèi)容

一、反應條件初步探索

 

作者先使用間歇釜對反應的溶劑、催化劑和堿等條件進行了探索。最終DMSO被選作溶劑,Cu(OAc)2被選作催化劑,進行后續(xù)研究。


圖片

表1. 釜式反應條件測試實驗

 

二、連續(xù)流裝置搭建


連續(xù)流工藝流程圖如下圖所示,原料(化合物3)溶解在DMSO中,加入5 mol%Cu(OAc)2作催化劑,以3ml/min的流速泵入連續(xù)流反應器(長度90mm,內(nèi)徑9.5ml,持液體積3ml)。


反應物氧氣通過質(zhì)量流量計后,以約20ml/min的流速進入反應器,在120℃左右的溫度下反應,物料經(jīng)背壓閥(壓力設定35bar)流出后,經(jīng)過Zaiput分離器完成氣液分離,液體物料流過原位紅外流通池后,進入收集罐。


圖片

表2. 連續(xù)流工藝條件優(yōu)化

 

作者在反應出口設置了Zaiput分離器,將未反應的氧氣與原料進行在線分離,并以1L/min的流速的氮氣對剩余氧氣進行稀釋(使尾氣中氧氣的含量在2%以下),確保尾氣的安全。

 

圖片

 

【編者】Zaiput分離器,主要原理為兩相不互溶的流體在多孔分離膜的表面張力差不同。本實驗中氧氣和反應后有機混合溶液形成兩相不相容的混合流體,通過Zaiput將氧氣分離出來。這樣可以減少由于流通池中的氧氣氣泡而產(chǎn)生的背景噪聲,提高在線原位紅外測試結(jié)果的穩(wěn)定性和準確性。


康寧是大中華區(qū)MIT 孵化的Zaiput連續(xù)分離器授權代理商,不僅用于氣液相的分離,在液液相連續(xù)分離中也有著廣泛的應用。與康寧微通道反應器相配套,Zaiput分離器產(chǎn)品覆蓋實驗室小試到千噸級工業(yè)化生產(chǎn)。感興趣的朋友,請關注“康寧反應器技術”公眾號,聯(lián)系我們。

 

紅外光譜圖中,化合物3和4分別在1689cm-1和1675 cm-1,1693 cm-1有不同的吸收峰,所以反應過程中可以用原位紅外光譜(Mettle-Toledo React IR 15)進行在線分析,對反應過程進行在線監(jiān)控。

 

三、連續(xù)流工藝優(yōu)化


在連續(xù)流裝置上,作者對反應溫度、物料濃度、催化劑用量以及氧氣的摩爾當量等參數(shù)進行了快速優(yōu)化,并通過紅外和HPLC等對反應過程進行檢測。


最后選擇20倍體積的DMSO作溶劑, Cu(OAc)2用量5mol%,原料流速3ml/min,氧氣流速20ml/min(約3當量),在120℃條件下,連續(xù)反應,表觀停留時間約52s,獲得了85%分離收率。

 

作者用70g化合物3為原料,連續(xù)運行約7小時,未發(fā)生任何固體堵塞。所收集的反應混合液加入等體積的水析出固體,漿液過濾后干燥后獲得黃色固體化合物4(分離收率85%)。化合物4經(jīng)過縮合反應后,獲得原料藥AZD4635.

 

研究結(jié)果

  • 通過使用連續(xù)流反應器進行連續(xù)氧化,縮短了AZD4635的合成路線,總收率提高4個百分點;

  • 使用連續(xù)流反應器對反應溫度、物料濃度、催化劑用量以及氧氣的摩爾當量等參數(shù)進行了優(yōu)化,最終獲得了*優(yōu)的反應條件;

  • 三步反應全連續(xù),在線分離和檢測,極大地提高了過程效率;

  • 連續(xù)氧化反應工藝以70g化合物3為原料,連續(xù)反應7小時,未發(fā)生堵塞,并最終以85%的分離收率獲得目標化合物4;

  • 解決了傳統(tǒng)間歇釜工藝的安全性問題,工藝簡單、原子經(jīng)濟性好,綠色環(huán)保。

 

參考文獻:

Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053

 

編者語

 

該工藝是典型的氣液非均相反應,這一類反應在微通道反應器上,尤其是康寧微通道反應器上,具有很高的可行性。由于康寧反應器可以實現(xiàn)從實驗室到生產(chǎn)的無縫放大,可以快速實現(xiàn)該類工藝的規(guī)模化生產(chǎn)。

 

康寧在氧氣氧化反應中,已經(jīng)有積累了10多年的工業(yè)化經(jīng)驗。如果您有空氣氧化、氧氣氧化或其他氧化反應,歡迎和康寧團隊進行交流。

 

康寧代理的Zaiput連續(xù)分離器和NMR在線檢測設備,可以幫助您實現(xiàn)多步連續(xù)反應的全連續(xù)


 

 

 

少妇wwb搡bbbb搡bbbb| 888影视网| 女人脱精光让人桶爽了| 村长用力挺进她的花苞啥电视 | 人妻厨房出轨上司hd院线波多野| 蜜臀久久av无码牛牛影视| 18gay男同69亚洲帅男蓝宇| 大又大又粗又硬又爽少妇毛片| 农村熟女xxxxhd做受| 欧美日韩免费观看| 护士人妻hd中文字幕| 老师黑色双开真丝旗袍恩施视频| 公喝错春药让我高潮| 久久久久99精品国产片| 好大好硬快点受不了了| 武器a原版| 国产片+人+综合+亚洲区| 日韩三级| 情欲情欲欲超市全文无删减| 很黄的吸乳a片三男一女| 亚洲国产精品VA在线看黑人| 亚洲av永久纯肉无码精品动漫| 娇小videodes极品| 日韩精品视频| 国产探花在线精品一区二区| jrs直播(无插件)直播| 日日摸天天爽天天爽视频| 亚洲熟妇无码av无码| 爽灬爽灬爽灬毛及a片| 把老熟妇日出白浆| 国产sm主人调教女m视频| 我和闺蜜在ktv被八人伦| 国产欧美日韩一区二区三区| 国产真人无遮挡作爱免费视频| 一本久道久久综合狠狠爱| 我的真實亂倫故事| 99久久国产精品人妻无码| 97人妻AV天天澡夜夜爽| 给个网站2021年直接进入的| 美女班主任露出奶头喂我乳我 | 色婷婷国产精品视频一区二区三区|