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“點擊化學”結(jié)合微通道反應器實現(xiàn)藥物連續(xù)合成

更新時間:2022-10-18      點擊次數(shù):1910
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圖片來源:新華網(wǎng)

 

2022年10月5日,瑞典科學院宣布,將2022年諾貝爾化學獎授予美國科學家Carolyn R. Bertozzi、K. Barry Sharpless和丹麥科學家Morten Meldal,以表彰他們在發(fā)展點擊化學(Click chemistry)和生物正交化學方面的貢獻。

 

祝賀三位科學家!特別值得慶賀的是,Sharpless教授“梅開二度”,繼2001年獲得諾貝爾化學獎后,時隔21年再度獲此殊榮。

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點擊化學(Click chemistry)

 

點擊化學(Click chemistry)”的概念由Sharpless教授在2001年提出[1],希望通過簡單的方法,把分子片段像扣搭扣一樣拼接起來。常見的反應有張力環(huán)親電試劑的親核開環(huán)反應、羰基化合物溫和的縮合反應、環(huán)加成反應(以疊氮化物和炔的1,3-偶極環(huán)加成反應最為經(jīng)典)等[2-4]。

 

隨著越來越多的科研人員進行這方面的研究,點擊化學已經(jīng)被廣泛用于生物分子、表面、顆粒和有機化合物的改性等,在生物標記、藥物合成、新材料合成等領域獲得了實際應用。

 

 

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點擊化學結(jié)合微通道反應器連續(xù)合成盧非酰胺

 

2014年,美國麻省理工學院Timothy F. Jamison教授(連續(xù)流技術應用專家)課題組就報道了使用點擊化學和微通道反應器實現(xiàn)了抗癲癇藥物盧非酰胺(Rufinamide)的連續(xù)化合成,該研究結(jié)果發(fā)表在了期刊Organic Process Research Development上[5]。盧非酰胺的合成路線如圖1所示(注:之前本公眾號也對類似結(jié)構(gòu)的連續(xù)溴化反應研究做過介紹,點擊劃線文字了解詳情)。

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圖1. 盧非酰胺的合成路線

 

1.中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續(xù)流動合成

如圖2所示,反應在室溫下,使用微通道反應器,僅需要1分鐘,即可實現(xiàn)原料8的*轉(zhuǎn)化。2,6-二氟芐基疊氮屬于疊氮化合物,長時間儲存有風險,適合原位制備、原位反應(消耗)(注:類似的連續(xù)化反應本公眾號之前也有介紹,點擊劃線文字了解詳情)。

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圖2. 中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續(xù)流動合成

 

2.中間體丙炔酰胺的連續(xù)流動合成

如圖3所示,在0℃條件下(間歇釜反應溫度-78℃),丙炔酸甲酯和28-29%濃度的氨水進行反應,在微通道反應器中停留時間5分鐘,獲得了>95%的轉(zhuǎn)化率。丙炔酰胺是一類不穩(wěn)定中間體,容易發(fā)生聚合反應。

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圖3. 中間體丙炔酰胺的連續(xù)流動合成

 

3.點擊化學(Click Chemistry)反應([3+2]環(huán)加成反應)

在獲得了前面兩個中間體的連續(xù)化合成工藝后,作者采取匯聚式合成的方法,在微通道反應器上將兩步反應所得中間體原位進行點擊化學(Click Chemistry)反應([3+2]環(huán)加成),即獲得產(chǎn)品盧非酰胺(圖4)。

 

作者對點擊化學反應進行了條件優(yōu)化,考察了微通道反應器材質(zhì)、反應溫度、停留時間、反應壓力等條件。最后使用銅材質(zhì)的微通道反應器(1/16" 外徑和 0.03"內(nèi)徑),在110℃溫度和100psi壓力下,反應6.2分鐘,獲得了98%的HPLC收率。幾步反應最長停留時間為11分鐘,總分離收率高達92%。

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圖4. 盧非酰胺的全連續(xù)流合成研究

 

 

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總結(jié)

 

  • 點擊化學是一類十分有趣的化學合成方法;

  • 麻省理工的Jasmison教授課題組,利用點擊化學和微通道反應器技術,成功地實現(xiàn)了藥物盧非酰胺的全連續(xù)化合成,并獲得了92%的總收率;

  • 采用微通道反應器技術實現(xiàn)了疊氮化合物和不穩(wěn)定中間體丙炔酰胺的原位制備和原位消耗,提升了反應的安全性和收率。

 

參考文獻:

 

[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004 -2021

[2] C. W. Torn?e, C. Christensen, M. Meldal, J. Org. Chem, 2002, 67, 3057-3062

[3] V. V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599

[4] M. G. Finn, H. C. Kolb, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, 張欣豪,吳云東,《化學進展》, 2008, 20, 1-4

[5] P.Zhang, M.G. Russell, T.F. Jamison, Org. Process Res. & Dev. , 2014 , 18,1567-1570

 

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