在藥物化學領域，傳統(tǒng)動力學方程建立需要校準模型，使用釜式反應器獲得相關數(shù)據(jù)是一件費時費力的工作。但是，與光譜儀器集成的連續(xù)流反應器可快速收集豐富的光譜數(shù)據(jù)信息。測量的光譜數(shù)據(jù)和校準模型可用于監(jiān)測反應進展，闡明反應動力學，并有效地獲得反應機理見解。通常使用傳統(tǒng)釜式反應器在不同時間取樣，獲得的濃度信息會受到傳質(zhì)傳熱的影響，得不到本征動力學模型。
本文將闡述利用康寧反應器得高效傳熱傳質(zhì)特征，集成在線光譜工具，實時監(jiān)控反應進度，避免離線分析造成結(jié)果偏離。提出一種不需要校準模型的半監(jiān)督機器學習方法，自動識別反應機理方程的系數(shù)及擬合不同動力學方程，通過不同動力學方程擬合的信息熵AIC（Akaikeinformationcriterion）來選擇較為合適的動力學方程。
實驗裝置示意圖
一、實驗裝置
康寧反應器（AFR）與原位紫外可見分光光度計（JASCOV-670）集成。實驗裝如圖所示。反應是在兩個康寧AFR流體模塊中進行，每個模塊體積為0.45ml。使用溫控器（JULABOGmbH）來進行溫度控制。HPLC泵（TeledyneSSI）用于將試劑輸送入反應器。將反應器出口處的混合物稀釋，使得反應被淬滅，反應物料濃度位于線性范圍內(nèi)（比爾-朗伯特定律）不同停留時間下的光譜數(shù)據(jù)在波長范圍為200–600nm收集3份,3倍停留時間達到穩(wěn)態(tài)后才收集數(shù)據(jù)。
不同停留時間下的光譜數(shù)據(jù)
二、通過半監(jiān)督機器學習的方法確定反應方程
通過對光譜數(shù)據(jù)矩陣的秩的分析，得到Wittig反應的方程數(shù)為3.而通過對化學計量數(shù)的矩陣的秩的分析方程數(shù)為4.可能原因是因為異構體H和I的反應速率是相互依賴。為了計算反應進度，至少需要3組在3個不同停留時間下的離線濃度分析數(shù)據(jù)（離線使用HPLC確認濃度）。離線分析得到A，B，G和J的濃度，從而確認Wittig反應方程，如下圖。
不同停留時間下的樣品的HPLC譜圖和A,B,G和J的濃度
Wittig反應方程
三、通過信息熵AIC確定最佳反應動力學方程及其相關參數(shù)
使用前面獲得的數(shù)據(jù)和候選動力學方程進行擬合，并計算出其信息熵AIC，選擇最小的AIC值的動力學方程。r1=k1CA2,r2=k2CA,r4=k4CACF。
95%置信區(qū)間下的參數(shù)值為（下圖所示）：
本文提出了一種新的不需要校準的半監(jiān)督學習方法來識別反應方程的計量數(shù)，動力學模型，及其參數(shù)計算。利用康寧反應和在線紫外光譜的集成快速自動地取得需要的數(shù)據(jù)。并通過模型計算最少需要的標記數(shù)據(jù)（即離線HPLC分析濃度數(shù)據(jù)）來確認最終動力學方程。
在獲取反應進度的濃度數(shù)據(jù)時，傳統(tǒng)釜式反應器通常因為低效的傳質(zhì)傳熱，讓數(shù)據(jù)糅合了傳質(zhì)傳熱的影響，不利于得到本征動力學方程，利用了康寧微通道這一高效的傳質(zhì)傳熱的特征來消除傳質(zhì)傳熱的干擾。
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